Аплазия костного мозга - что это такое? Функции костного мозга. Красноклеточная аплазия костного мозга Чтобы в отношении диагноза не было вопросов

© Е.А.Орлова, С.В.Лашутин, 2004 УДК 616.419-003.978-02-08:577.175.71

Е.А.Орлова, С.В. Лашутин

ПОЛНАЯ АПЛАЗИЯ КРАСНОГО КОСТНОГО МОЗГА В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭРИТРОПОЭТИНОМ

E.A.Orlova, S.V.Lashutin

TOTAL APLASIA OF THE RED BONE MARROW AS A RESULT OF TREATMENT WITH ERYTHROPOIETIN

Кафедра терапии и профзаболеваний им. Е.М. Тареева Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Россия

Ключевые слова: рекомбинантный человеческий эритропоэтин, полная аплазия красного костного мозга. Key words: recombinant human erythropoietin, pure red cell aplasia.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) сразу же после регистрации в конце 80-х годов стал препаратом выбора при лечении анемии у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Побочные эффекты, выявленные в начале применения препарата, могли быть следствием слишком быстрого повышения гемоглобина (артериальная гипертония, тромбозы, гиперкалиемия) в сочетании с прямым действием на негемопоэтические ткани (в том числе - стенки сосудов). В последнее время серьезной проблемой стала полная аплазия красного костного мозга (ПАККМ), проявляющаяся тяжелой нормоцитарной, нормохромной анемией, резким снижением количества ретикулоцитов (< 10000/мм3), при нормальном количестве гранулоцитов и тромбоцитов и почти полном отсутствии эритроидных предшественников в пунктате костного мозга (менее 5% эритробластов, данные за блок созревания).

Из-за почти полного прекращения эритропоэза, концентрация гемоглобина снижается очень быстро, со скоростью, соответствующей продолжительности жизни эритроцитов (почти 0,1 г/дл/сут, чуть меньше 1 г/дл/нед). Больные требуют еженедельных гемотрансфузий для поддержания уровня гемоглобина 70-80 г/дл .

Если с 1988-го, когда рчЭПО появился на рынке, по 1997-й было зарегистрировано только 3 случая ПАККМ, то в последние три года их количество превысило 100 (таблица). Следует отметить, что ПАККМ была в большинстве своем связана с единственным препаратом - эпрексом.

Этиология

ПАККМ - это тяжелая, арегенеративная форма анемии, сопровождающаяся аплазией кростно-го кровяного ростка костного мозга. Болезнь

вызывается эпоэтин-индуцированными антителами, которые нейтрализуют не только экзогенный рчЭПО, но и перекрестно реагируют с эндогенным эритропоэтином. В результате перестают определяться сывороточные уровни эритропоэтина, а эрит-ропоэз становится неэффективным.

Антиэритропоэтиновые антитела после терапии эпоэтином альфа являются поликлональными и способны нейтрализовать очень высокие концентрации нативного ЭПО. Эти антитела относятся к классу ^в, подклассов в1 или в4, и реагируют с белковой частью ЭПО . Это было продемонстрировано при удалении углеводных остатков пищеварительными ферментами, что не повлияло на аффинитет антител к эритропоэтину. Таким образом, вряд ли глико-зилирование влияет на иммуногенность.

Эпидемиология

Общепопуляционная ПАККМ обычно возникает спонтанно (в 50% случаев) или связана с тимо-мами (в 5% случаев), лимфо-пролиферативными (миелодисплазия, В- и Т-клеточный хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз) или иммунными (аутоиммунная гемолитическая анемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) заболеваниями. Иногда она развивается при приеме определенных лекарств (антиконвульсан-ты, антибиотики и антитиреоидные средства) или вследствие вирусной инфекции (например, парво-вируса В19 или вируса гепатита В).

У взрослых пациентов ПАККМ - это чаще всего аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой и появлением цитотоксических Т-лимфоцитов против клеток предшественниц эритропоэза или самих эритропоэтических клеток. В редких случаях она связана с появлением антител к эндогенному эритропоэтину у людей, никогда не получавших рчЭПО.

Случаи ПАККМ, ассоциированной с антителами к рчЭПО у больных с хронической почечной недостаточностью, по данным отдела фармакологических исследований и развития компании «Johnson & Johnson»

Эпрекс только 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Другие эритропоэтины 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Расследуемые случаи 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Общее количество заподозренных случаев 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Примечание. Подразумевается отсутствие или снижение эффекта рчЭПО-терапии - необъяснимое падение уровня гемоглобина или необходимость в увеличении дозы .

Все опубликованные случаи ПАККМ, связанные с рчЭПО, имеют отношение исключительно к больным с хроническими заболеваниями почек (ХЗП), несмотря на широкое применение этого препарата в онкологии. Онкологические больные, вероятно, менее склонны к развитию этого осложнения из-за снижения иммунного статуса, других видов терапии и менее продолжительных курсов эпотерапии .

Первые три случая иммуно-индуцированной ПАККМ в результате использования рчЭПО были выявлены между 1992-1997 гг., а с 1998 г. отмечено увеличение распространенности ПАККМ, индуцированной антителами к рчЭПО .

Интересно, что частота этого осложнения на 10 000 больных в год была намного выше для эп-рекса (3,32) (данные на первую половину 2002 г.), чем для эпоэтина-бета (0,12), эпогена (0,02) и дар-бэпоэтина-альфа (0,5). В связи с этим компания «Johnson & Johnson» выпустила пресс-релиз, где указано, что в 94,2% случаев ПАККМ после применения эпрекса препарат вводился подкожно. В декабре 2002 г. в странах Европейского Союза в аннотацию к эпрексу были внесены изменения: больные с хронической почечной недостаточностью должны получать препарат только внутривенно . Предпринятые меры привели к снижению заболеваемости до 0,89 случаев на 10 000 больных/год приема к первой половине 2003 г. Инструкции пo применению других эритропоэтинов не менялись из-за отсутствия четких данных о том, что их использование связано с риском эпоэтининдуцированной ПАККМ. Это, однако, не исключает, что увеличение случаев ПАККМ в результате подкожного введения других поэтинов может наблюдаться в будущем .

Средний возраст больных составил 61 год, с некоторым преобладанием мужчин. Не выявлено какой-либо корреляции с причиной почечной недо-

статочности, лечением хронического заболевания почек (ХЗП), возрастом или полом, несмотря на диспропорционально более высокую распространенность этого осложнения у мужчин старше 70 лет, которые преобладают в популяции больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН). Средняя продолжительность лечения эритропоэти-ном до постановки диагноза ПАККМ была 7 месяцев, в диапазоне от 1 месяца до 5 лет .

Структура эритропоэтина

В настоящее время на рынке доступны три различных типа рчЭПО: эпоэтин-альфа, эпоэтин-бета и эпоэтин-омега. Все три молекулы имеют последовательность аминокислот человеческого эпоэтина, но отличаются по количеству полисахаридных цепей, содержанию углеводов. Эпоэтин-аль-фа имеет немного более низкую сиализацию, чем эпоэтин-бета; это объясняет небольшие различия, наблюдаемые в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух молекул, но это вряд ли может служить причиной их различной иммуногенности.

Эпоэтин-омега содержит меньшие количества О-связанного сахара, является менее кислым, и отличается от двух других эпоэтинов по гидрофиль-ности. В настоящее время нет сообщений о случаях ПАККМ у больных, леченных эпоэтином-омега, но и популяция больных, леченных этим препаратом, значительно меньше.

Дарбэпоэтин-альфа появился на рынке недавно. Он содержит пять ^связанных углеводных цепей (на две больше, чем рчЭПО), имеет более высокие молекулярный вес, содержание сиаловых кислот и отрицательный заряд по сравнению с другими эритропоэтинами. Поскольку последовательность аминокислот и содержание углеводов у дарбэпоэтина-альфа отличаются от человеческого ЭПО, теоретически возможно, что эта новая молекула может обладать иммуногенностью. Но до настоящего времени развития ПАККМ при применении этого препарата не наблюдалось .

Путь введения и другие причины иммуногенности

Рост распространенности ПАККМ совпал с переходом с внутривенного на подкожный путь введения рчЭПО, особенно за пределами Соединенных Штатов. Нельзя исключить, что подкожный путь введения больше влияет на иммуногенность, чем внутривенный, потому что кожа имеет высокоразвитую иммунную систему. Возможно, что длительная экспозиция иммуноком-петентных клеток кожи с эпоэтином после подкожного назначения может увеличивать иммуногенность. Кроме того, подкожный способ связан с самолечением и увеличивает риск несоответствующей эксплуатации или хранения препарата. Значение условий хранения до конца не выяснено, но важно, чтобы препарат хранился при температуре между 2° и 8° С.

При проведении межнациональных исследований показано, что большинство больных с ПАККМ получало препарат подкожно (94,2%). Однако имеются страны (например Италия), где ПАККМ практически не выявлялась, несмотря на то, что большинство больных получало препарат подкожно .

На иммуногенность препаратов рчЭПО могут влиять факторы, не связанные с различиями между эндогенной и рекомбинантной молекулой. Например, увеличивать иммуногенность могут процесс изготовления и ингредиенты, повышающие возможность оксидации и агрегации, такие, как сухая заморозка. Компания «.ТоЬшоп & 1сЬп$оп» пришла к заключению, что удаление человеческого альбумина из состава эпрекса в 1998 г., увеличение частоты подкожного введения (особенно са-мовведения) и несоблюдения условий хранения играют ведущую роль в развитии ПАККМ при применении эпрекса. Не исключается также роль замены человеческого альбумина на полисорбит 80 (0,03% концентрация) и глицин для стабилизации состава эпрекса. В эпоэтине-бета (неорекормон) полисорбит-80 используется в качестве стабилизатора с момента регистрации препарата. В дар-беропоэтин-альфа (аранесп) также в качестве стабилизатора (в меньших концентрациях - 0,005%) используется полисорбит-80, но при этом случаи ПАККМ не наблюдаются. В качестве возможных причин повышения иммуногенности обсуждается также использование силиконового масла в качестве любриканта для обработки шприцов с 1994 г. В центре самых последних исследований - органические составляющие, выщелачиваемые растворителем полисорбитом-80 из резиновых поршней шприцев для эпрекса. Компания сообщает, что они

уже заменили резиновые поршни на поршни, покрытые тефлоном .

Диагностика

Индуцированная антителами к рчЭПО ПАККМ - это серьезное, но, к счастью, редкое осложнение, связанное с лечением эпоэтинами. Проблема интенсивно изучается властями, производителями эритропоэтинов, независимыми учеными, обществами нефрологов, но до сих пор остается не решенной.

Несмотря на редкость ПАККМ, вторичной к лечению рчЭПО, врачам следует помнить об этом грозном осложнении и рассматривать его в дифференциальном диагнозе у больных с быстро нарастающей анемией и/или резистентностью к лечению. Первым шагом должно быть полное обследование для уточнения характера анемии (включая оценку числа ретикулоцитов), исключение других известных причин анемии (дефицит железа, кровопотеря, инфекция, воспаление). Следующий шаг - исследование костного мозга .

При выявлении ПАККМ следует немедленно отменить эритропоэтин, определить анти-эритро-поэтиновые антитела. Определение антител - ключевой момент в диагностике ПАККМ. В настоящее время нет стандартного скринингового метода для определения антител к эпоэтинам. Доступные исследования используют или реакции связывания, или биологические пробы. Биологические пробы остаются единственным методом, который может выявить нейтрализующую способность антител. Другие пробы включают радиоиммунную преципитацию (РИП), используемую N. Casadevall и соавт., и ELISA. Хотя прямых сравнений методов не опубликовано, РИП кажется более надежным, в то время как ELISA может иметь более низкую чувствительность и специфичность. Хотя «Amgen», «Ortho Biotech» и «Roche» предложили свои тест-системы на антитела к эпо-этинам, предпочтительны исследования тест-системами независимых лабораторий. Скрининговые тесты на антитела к эритропоэтину рекомендуются только при проведении научных исследований. В обычной клинической практике у больных, резистентных к терапии рчЭПО, при отсутствии в аспирате костного мозга признаков ПАККМ нет необходимости определять антитела к эритропоэ-тину .

В связи с тем, что антитела к чрЭПО являются нейтрализующими и будут перекрестно реагировать как со всеми, доступными в настоящее время экзогенными эритропоэтинами, так и с эндогенным эритропоэтином, любая эритропоэтичес-

кая терапия должна быть прекращена немедленно при подозрении на ПАККМ.

Опыт по лечению ПАККМ остается минимальным. Почти половина пациентов, отвечают на иммунодепрессанты. Описано применение как только кортикостероидов, так и в сочетании с циклоспорином или циклофосфаном, иммуноглобулином или плазмаферезом. Хорошие результаты наблюдались при применении стероидов в сочетании с цикло-фосфаном, а также при лечении циклоспорином. Лучшие результаты наблюдались у больных после трансплантации почки, вероятно, потому, что назначаемая после трансплантации иммуносупрес-сивная терапия может быть эффективной при ПАККМ .

После отмены рчЭПО титр антител снижался медленно у всех больных. Предполагается, что иммунодепрессанты ускоряли снижение титра антител и, возможно, позволили восстановить эрит-ропоэз до уровня, предшествующего терапии эритропоэтинами. Тем не менее, предварительные данные показывают, что почти 40% больных остаются зависимыми от гемотрансфузий даже после 2 лет иммуносупрессивной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Терапия рчЭПО - широко распространенный вид лечения почечной анемии. Этот продукт молекулярной генетической технологии используется более 15 лет и имеет превосходный терапевтический индекс (селективное и мощное влияние на эритропоэз, сопровождающееся таки-

ми побочными эффектами, как усугубление артериальной гипертонии или тромбические осложнения). У больных в додиализной стадии ХЗП рчЭПО также снижает заболеваемость и смертность, и также оказывает положительное влияние на сердечную функцию. Кроме того, коррекция анемии существенно улучшает самочувствие и качество жизни больных. Заметное повышение распространенности ПАККМ, наблюдаемое в последние годы, заслуживает особенного внимания; однако мы должны сопоставлять ее серьезность и чрезвычайную редкость с высоким числом больных с ХЗП, умирающих ежегодно от сердечно-сосудистых осложнений, которые могли бы быть частично уменьшены лечением анемии.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Eckardt K-U, Casadevall N. Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant 2003 18: 865-869

2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346: 469-475

3. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P et al. Autoantibodies against erythropoietin in a patient with pure red-cell aplasia. N Engl J Med 1996; 334: 630-633

4. Casadevall N. Antibodies against rHuEpo: native and recombinant. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 : 42-47

5. Locatelli F, Del Vecchio L. Pure red cell aplasia secondary to treatment with erythropoietin. Artificial Organs 2003; 27(9):755-758

6. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Erythropoiesis-stimulating agents and antibody-mediated pure red-cell aplasia: where are we now and where do we go from here? Nephrol Dial Transplant 2004 19: 288-293

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Апластическая анемия (АА) – заболевание, являющееся следствием исчезновения или резкого уменьшения в костном мозге полипотентных стволовых клеток, количество которых снижается до 1% и ниже, что приводит к опустошению или аплазии костного мозга. Морфологически это проявляется панцитопенией в анализах периферической крови, отсутствием кроветворных клеток в пунктате костного мозга.В крови панцитопения характеризуется лейкопенией за счет нейтропении с относительным лимфоцитозом, отсутствием ретикулоцитов. При обнаружении таких изменений необходимо обязательно исключить все возможные причины аплазии (вирусные инфекции, злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы, контакт с химическими веществами, радиация), у взрослых провести трепанобиопсиюдля гистологического исследования костного мозга.

АА впервые была описана Эрлихом в 1888 году. Частота АА составляет 2 – 4 случая на 1 млн. населения в США и Европе, тогда как в некоторых странах Восточной Азии АА встречается значительно чаще. Так, в Таиланде и Японии заболеваемость АА составляет 11 – 14 случаев на 1 млн. населения.

АА наиболее часто выявляется в двух возрастных группах: 20 – 25 лет и старше 60 лет. Статистически значимая разница в частоте заболеваемости между мужчинами и женщинами отсутствует.

Этиология и патогенез

АА могут быть врожденными, но чаще носят приобретенный характер. Врожденные, генетически обусловленные АА впервые были описаны Фанкони в 1927 году.

Врожденные АА клинически проявляются недостаточностью костного мозга в первые годы жизни ребенка и нередко сочетаются с такими врожденными дисплазиями, как диспигментация кожи, гипоплазия почек и селезенки, отсутствие или гипоплазия лучевой кости, микроцефалия, врожденные пороки сердца и умственное или половое недоразвитие. Кариологические исследования при этом варианте АА часто выявляют различные хромосомные нарушения. Среди детей с анемией Фанкони отмечается также высокая частота заболеваемости острым лейкозом и другими неоплазиями.

При вторичных АА костномозговая недостаточность обусловлена либо прямым токсическим воздействием радиации или химических соединений на стволовые клетки, либо аберрантным ответом, обусловленным вирусными инфекциями (гемофагоцитарный синдром ). Наиболее частыми заболеваниями, провоцирующими развитие АА, являются злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы. Увеличение периферических лимфоузлов, печени и селезенки не характерно дляАА. Более того, обнаружение увеличенной селезенки на ранней стадии заболевания ставит под сомнение диагноз АА, свидетельствует в пользу гепатит-ассоциированной аплазии. Однако, длительное течение заболевания может сопровождаться увеличением печени и селезенки вследствие посттрансфузионного гемосидероза. В случаях с выявленной причиной АА, такое состояние необходимо рассматривать, как вторичную аплазию кроветворения .

Истинной (идиопатической приобретенной) АА является состояние, связанное сгибелью неизмененных стволовых клеток. При идиопатических формах, при которых причина, обусловившая аплазию костного мозга неясна, предполагается Т-клеточно-опосредованная деструкция полипотентных стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. У больных с идиопатической формой АА в крови обнаружено повышенное количество активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, повышенная выработка γ-интерферона и фактора некроза опухоли, которые вызывают гибель собственных стволовыхклеток костного мозга. Причем причина аутосенсибилизации Т-лимфоцитов противсобственных стволовых клеток остается неясной.

Классификация апластических анемий.

1. Идиопатические апластические анемии

- врожденная (анемия Фанкони)

Приобретенная

2. Вторичные апластические анемии, вызванные:

- лекарственными препаратами (хлорамфинекол, нестероидные противовоспалительные препараты, противосудорожные средства, цитотоксические препараты)

- вследствие воздействия ионизирующей радиации

- химическими воздействиями (бензол и его производные, пестициды, лакокрасочные материалы)

- вирусными инфекциями (Эпштейн-Барр, гепатиты, парвавирус, цитомегаловирус, ВИЧ)

- аутоиммуными заболеваниями (СКВ, эозинофильный фасциит, гипериммуноглобулинемия)

- другими причинами (беременность, тимома)

Клиника АА

Все клинические проявления АА являются следствием костномозговой недостаточности, интенсивность их зависит от выраженности и скорости прогрессирования панцитопении.Течение АА может быть острым, подострым и хроническим.

У больных АА обычно имеется анемический синдром в сочетании с геморрагиями на коже, слизистых оболочках и инфекционными осложнениями. Доминирующие симптомы АА отличаются в зависимости от сроков развития заболевания.

Известно, что эритроциты циркулируют в периферической крови в течение 3 – 4 месяцев, поэтому симптомы анемии могут развиваться только при длительном угнетении кроветворения более 1 – 2 месяцев. В результате продолжительного отсутствия продукции эритроцитов происходит постепенное снижение концентрации гемоглобина на 25 – 50%, то есть до 90 – 70 г/л, что может быть причиной появления симптомов анемии.

Наоборот, при быстрой гибели подавляющего числа стволовых клеток уже через неделю истощается гемопоэз, прекращается продукция тромбоцитов и лейкоцитов, а количество циркулирующих эритроцитов остается нормальным. Далее ещё в течение недели происходит снижение количества тромбоцитов, что приводит к появлению геморрагического синдрома, на фоне полного отсутствия анемических жалоб. До появления кровоточивости организм компенсирует недостаток тромбоцитов за счет имеющихся, которые в норме жизнеспособны в среднем 10 – 11 суток. Причем, снижение тромбоцитов в циркуляции происходит раньше на несколько дней, чем появление геморрагий, так как основное их количество представлено пристеночным пулом, который составляет основную массу тромбоцитов периферической крови и расходуется медленнее. Геморрагический синдром при тромбоцитопении связан с неадекватной трофикой и повреждением эндотелия, повышенной ломкостью мелких сосудов и проявляется кровоточивостью слизистых (носовые, маточные кровотечения), петехиальными высыпаниями на коже. Считается, что угрожающим для жизни состоянием является кожный геморрагический синдром на верхней половине туловища, особенно на лице, при котором резко повышается риск кровоизлияния в головной мозг.

Что касается лейкоцитов, в особенности нейтрофилов, то их количество снижается наиболее интенсивно. Срок жизни гранулоцитов не более недели, причем в периферической крови они циркулируют несколько дней, затем поступают в окружающие ткани, где осуществляют основную фагоцитарную функцию. Поэтому даже на фоне полного отсутствия нейтрофилов в периферической крови (агранулоцитоза ) инфекционные осложнения наступают не сразу, а, как правило, через 5 – 7 дней, и имеют свои особенности. У таких больных часто имеет место высокая лихорадка при отсутствии источника инфекции. Так, при одышке не удается прослушать хрипы, при болях в животе крайне размыты симптомы раздражения брюшины. Для установки диагноз пневмонии и перитонита в таком случае крайне важны инструментальные методы исследования (рентгенологические и ультразвуковые), при использовании которых можно увидеть инфильтрацию ткани легких, появление уровней жидкости в кишечнике при его атонии, утолщение стенки кишки и другие. У больных с агранулоцитозом при появлении лихорадки крайне высок риск развития септического шока в связи с отсутствием барьерной функции лейкоцитов. Такие больные при развитии лихорадки в обязательном порядке нуждаются в исследовании крови на стерильность. Мало того, диагноз сепсиса при агранулоцитозе может устанавливаться даже вопреки классическому определению сепсиса, то есть без наличия «первичного очага». Наиболее частой причиной сепсиса при агранулоцитозе является «нормальная» флора кишечника (сапрофиты или условно патогенные бактерии).

При остром течении АА имеют место бурно прогрессирующий геморрагический синдром, обусловленный глубокой тромбоцитопенией, и тяжелые инфекционные осложнения вследствие почти полного отсутствия гранулоцитов. Больные с подобным течением АА, требуют экстренной госпитализации в гематологическое отделение и проведение антибактериальной, заместительной, часто интенсивной терапии, специализированного лечения. Без адекватной помощи, такие пациенты, как правило, погибают в течение нескольких дней или недель от появления первых признаков заболевания.

При среднетяжелом (подостром) течении АА слабость и повышенная утомляемость длительно остаются основными жалобами больного, затем из-за тромбоцитопении могут появиться симптомы геморрагического диатеза.

Для вторичных АА, которые клинически могут проявлять себя спустя недели и даже месяцы после контакта с этиологическим фактором, более свойственно хроническое течение. При вторичной АА чаще, чем при идиопатической форме, развивается ремиссия заболевания и может наступить полное выздоровление после прекращения действия этиологического фактора.

Лабораторные данные

Картина периферической крови у 90% больных АА характеризуется панцитопенией: анемией, лейко- и тромбоцитопенией.

Анемия носит нормохромный характер. Число ретикулоцитов снижено до 0 – 0,3%.

Лейкопения обусловлена гранулоцитопенией, причем содержание лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление лимфоцитоза, который при АА носит относительный характер. Выраженность лейкопении во многом определяет тяжесть течения заболевания: число лейкоцитов < 0,5 х 10 9 /л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов < 0,2х10 9 /л – при сверхтяжелой АА.

Тромбоцитопения обнаруживается уже на ранних этапах заболевания и является наиболее стойким гематологическим симптомом.

Пунктат костного мозга в подавляющем большинстве случаев очень беден, т.е. содержит небольшое количество гемопоэтических клеток, большинство из которых – лимфоциты. Однако, поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения сохраняются, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом (при панцитопении в анализе периферической крови!). Все это позволяет сделать заключение о том, что миелограмма при АА не имеет определяющего диагностического значения.

Ключевым методом для диагностики АА у взрослых является гистологическое исследование костного мозга. Для проведения этого исследования проводят трепанобиопсию , результаты которой при АА говорят о тотальном преобладании жировой ткани над деятельным костным мозгом.

При биохимическом исследовании крови у большинства больных АА выявляется высокий уровень сывороточного железа, повышение уровней ЛДГ и трансаминаз, повышенное содержание эритропоэтина.

Диагноз АА основывается на сочетании панцитопении периферической крови, снижении клеточности костного мозга при стернальной пункции и обнаружении жирового костного мозга при его гистологическом исследовании, при этом исключаются другие причины развития аплазии кроветворения.

Критерии панцитопении: Hb < 110 г/л, гранулоциты < 2,0 х10 9 /л, тромбоциты < 100 х10 9 /л.

Классификация АА по степени тяжести указана в таблице.

Классификация АА по степени тяжести

Форма заболевания	Критерии
Нетяжелая АА	- пациент не отвечает критериям тяжелой и сверхтяжелой форм; - гранулоциты > 0,5 х 10 9 /л.
Тяжелая АА	Гранулоциты < 0,5 х 10 9 /л ; Тромбоциты < 20 х 10 9 /л .
Сверхтяжелая АА	Гранулоциты < 0, 2 х 10 9 /л .

Как видно из таблицы, тяжесть АА определяется не концентрацией гемоглобина, учитывает только тяжелую тромбоцитопению, а основным фактором, определяющим тяжесть состояния больного, является уровень нейтрофилов в периферической крови. Это связано с имеющейся возможностью протезировать эритроцитарную и тромбоцитарную функцию переливанием эритроцитарной и тромбоцитарной массы, получаемых от доноров, и отсутствием методов коррекции нейтропении.

Дифференциальный диагноз

АА иногда приходится дифференцировать с заболеваниями, которые могут сопровождаться панцитопенией:

Острые лейкозы ;

- мегалобластная анемия ;

- идиопатический миелофиброз ;

Гиперспленизм ;

- миелодиспластический синдром (МДС).

При острых лейкозах с гипоплазией кроветворения, в отличие от АА, в костном мозге обнаруживаются на фоне костномозговой гипоплазии скопления бластных клеток, а при мегалобластных анемиях – мегалобластическое кроветворение.

У больных с идиопатическим миелофиброзом и гиперспленизмом почти всегда присутствует выраженная спленомегалия, которая всегда отсутствует при АА. Кроме того, при трепанобиопсии в первом случае выявляется миелофиброз, а во втором – костномозговая гиперплазия.

Сочетание панцитопении и костномозговой гипоплазии может наблюдаться у 10% больных с миелодиспластическим синдромом . Однако, при МДС, наряду с гипоплазией кроветворения, присутствуют его диспластические черты в виде мегалобластоидности, наличия двуядерных эритробластов, телец Хавелла – Жолли, сидеробластов (эритроцитов, содержащих гранулы железа), иногда – увеличенное содержание бластных клеток, а также присутствие Пельгеровской аномалии гранулоцитов (нарушение сегментации ядра) и микроформ мегакариоцитов. Кроме того, при МДС, как правило, обнаруживаются хромосомные нарушения, которые отсутствуют при АА.

Лечение

Единственным методом лечения больных АА, обеспечивающим высокую выживаемость (78 – 90%) и даже полное выздоровление больных, является аллогенная трансплантация костного мозга (АТКМ).

АТКМ от HLA -совместимого донора считается методом выбора у больных АА, если они отвечают следующим критериям:

1. наличие HLA -совместимого родственного донора костного мозга;

2. тяжелая или сверхтяжелая форма АА;

3. возраст больного не старше 40 лет;

4. короткий гемотрансфузионный анамнез.

В качестве родственных доноров используются,как правило, только родные братья и сестры.

Стандартный мягкий режим подготовки больного (кондиционирования) к трансплантации костного мозга включает применение циклофосфана в дозе 50 мг/кг с –5 по –2 дни, антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) с –5 по –3 дни и метилпреднизолона с –5 по –3 дни. Основной целью такого кондиционирования является иммуносупрессия, направленная на предотвращение отторжения трансплантата, которое при такой схеме снижается с 30% до 5%.

В качестве посттрансплантационной иммуносупрессии, направленной на подавление «реакции трансплантат против хозяина» (РТПХ ), которая наблюдается как в острой форме, так и хронической (чаще), используется циклоспорин А в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 12 месяцев в сочетании с короткими курсами метотрексата по 15 мг/м 2 в +1, +3, +6, +11 дни.

Такая же схема кондиционирования и профилактики РТПХ применяется при использовании костного мозга HLA -совместимых неродственных доноров. Однако, трансплантация костного мозга от неродственных доноров дает значительно худшие результаты: только 29% больных АА были живы через 2 года после неродственной трансплантации.

Важное значение в эффективности трансплантации костного мозга имеют предшествующие гемотрансфузии: у больных, не получавших гемотрансфузии в 80% случаев удается получить полную ремиссию с пятилетней выживаемостью около 70%, тогда как у больных с сенсибилизирующей гемотрансфузионной терапией полная ремиссия достигается только в 50% случаев.

Опыт лечения АА введение гемопоэтических клеток выявил преимущество трансплантации костного мозга над использованием мобилизированных стволовых клеток, полученных из периферической крови донора.

Количество мононуклеаров при инфузии костного мозга должно быть не менее 3,0х10 9 /кг при минимальном количестве CD 34+ стволовых клеток 2,6 х10 6 /кг.

Исходя из предположения о роли супрессивного действия собственных сенсибилизированных Т-лимфоцитов на стволовые клетки костного мозга (с их последующим апоптозом), было предложено использование иммуносупрессоров с анти-Т-лимфоцитарным действием в лечении АА у больных. Таким:

Не имеющих HLA -совместимых доноров,

- больных с нетяжелой АА, которые зависят от гемотрансфузий,

- больных с тяжелой и сверхтяжелой формами АА старше 40 – 45 лет.

В качестве основной терапии АА используется схема с обязательным сочетанием патогенетического лечения (иммуносупрессивныепрепараты и спленэктомия), трансфузионной терапии и антимикробных препаратов.

Патогенетическое лечение

Чаще всего лечение начинается с антилимфоцитарного (антитимоцитарного) глобулина (АТГ: атгам, тимоглобулин). Препараты вводятся в/в медленно в течение 12 часов, после пробы на чувствительность, доза препарата составляет 20 мг/кг/ c утки. Общее количество на курс составляет 4введения. Для профилактики сывороточной болезни используется преднизолон в дозе 1 мг/кг или метилпреднизолон 125 – 250 мг/сут (до и после АТГ) в сочетании с антгистаминными препаратами (до и после АТГ). С 14 дня курса (1 день курса отсчитывается с первого дня введения АТГ) необходимо отменять преднизолон. Отменяют его за неделю, постепенно уменьшая дозу (ежедневно на 1/3 – 1/2). Эффект от лечения АЛГ наблюдается у половины больных, причем в 15% достигаются полные ремиссии.

Вторым иммуносупрессором, который широко используется в лечении АА является циклоспорин А (СуА), который блокирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), ответственного за пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов.Применяется СуА в дозе 5 – 10 мг/кг в сутки при длительности курса не менее 12 месяцев. Во время приема СуА должны назначаться препараты магния (Магне В6, Магнерот), обязательно мониторироваться печеночные (билирубин, АЛТ, АСТ), почечные показатели (креатинин). Как и при использовании АЛГ, эффективность его составляет 50 – 60%, однако, по-видимому, этот препарат не обеспечивает достаточную иммуносупрессию и его отмена приводит к рецидиву заболевания.

В настоящее время наиболее часто используется комбинированная схема лечения, включающая введение АЛГ в течение 4 дней, а с 14 дня – применение СуА в течение 12 месяцев. Частота ответа на комбинированную терапию довольно высокая и достигает80% при тяжелой АА с пятилетней выживаемостью 75%. При неэффективности сочетанного использования АТГ + СуА возможно второе (через 3 – 6 месяцев) и третье (через 6 – 12 месяцев) введение АЛГ или замена одного курса АТГ спленэктомией.

Схема лечения апластической анемии (* - вместо АТГ возможно проведение спленэктомии)

При использовании АТГ нередко развивается сывороточная болезнь . Она проявляется у 50% больных спустя 5 – 14 дней после окончания введения препарата сыпью, артралгиями, лихорадкой, лабораторными признаками гепатита, подъемом артериального давления. В таких случаях целесообразно назначать преднизолон в дозе 0,5 – 1 мг/кг до купирования симптомов, при отсутствии эффекта или выраженных симптомах сывороточной болезни проводят плазмаферез.

Трансфузионная терапия

В последние годы у больных, ответивших на терапию АЛГ+СуА, производится спленэктомия, которая обнаружила свое положительное действие еще до внедрения в практику иммуносупрессивных средств.

Поддерживающая (заместительная) терапия, обеспечивающая удовлетворительное качество жизни больных, имеет большое значение в терапии апластической анемии:

1. Эритроцитарную массу следует переливать при снижении гемоглобина до 80 г/л, когда у больных обычно появляются симптомы тканевой гипоксии.

2. Показанием к переливанию тромбоцитарной массы являетсяснижение числа тромбоцитов менее 20 х 10 9 /л или геморрагический синдром в виде кровоточивости слизистых и/или в сочетании с высыпаниями на коже верхней половины туловища (на фоне лечения АТГ трансфузии необходимо проводить при уровне тромбоцитов 40 – 60 10 9 /л).

Трансфузий компонентов крови следует избегать в тех случаях, когда у больного имеются HLA -совместимые родственники и предполагается проведение трансплантации костного мозга. Этим предотвращается сенсибилизация больных и уменьшается риск отторжения трансплантата. Длительная гемотрансфузионная терапия приводит к развитию гемосидероза, поскольку в пакете эритромассы содержится 200 – 250 мг железа.

Для борьбы с посттрансфузионным гемохроматозом , усугубляющим костномозговую недостаточность и способствующего развитию цирроза печени и поджелудочной железы, используется хелаторная терапия . Её начинают при увеличении ферритина сыворотки > 1000 мкг/л. Основными препаратами, образующими комплекс с железом в крови и выводящими его с мочой, что препятствует развитию гемосидероза, являются десферал (дефероксамин) по 500 мг в день в/в (обычно используется на фоне гемотрансфузий или раз в неделю), а также новый, выводящий избыток железа препарат эксиджад (деферазирокс), который удобен способом приема – внутрь по 20 мг/кг/сутки.

Антимикробная терапия

У больных с тяжелой гранулоцитопенией (< 0,5х10 9 /л) назначается КСФ, стимулирующий гранулоцитопоэз, но не влияющий на другие ростки кроветворения.

Больным АА с глубокой нейтропенией и лихорадкой показана терапия антибиотиками широкого спектра действия под контролем бактериологического исследования крови и мочи, обязательна изоляция больных в стерильные палаты. Антибиотики необходимо назначать при снижении нейтрофилов ниже 0,5 х 10 9 /л всем больным, причем при нормальной температуре использовать профилактические дозы, при подъеме выше 37,5 0 С – использовать цефалоспорины 3-его и 4-ого поколения, только максимальные лечебные дозы.

В случае отсутствия эффекта от антибиотической терапии у лихорадящих больных обязательно проводится обследование на аспергиллез (галактомонан в сыворотке крови), пневмоцистную инфекцию (бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем – БАЛ), герпетическую инфекцию (ПЦР – в сыворотке крови). Даже при отрицательных результатах культуральных исследований применяются противогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, интраконазол.

Под влиянием современной терапии период развернутых клинических проявлений может смениться состоянием клинико-гематологической компенсации и даже полной ремиссии, при которой исчезают все признаки болезни. В дальнейшем состояние клинико-гематологической ремиссии может смениться рецидивом заболевания. Полное выздоровление наблюдается у 15 – 50% больных АА, после аллогенной трансплантации костного мозга.

Оценка эффективности терапии проводится через 3, 6, 9, 12, 18, 24 месяца от начала терапии:

Ремиссия (полная, частичная) – полная нормализация, частичная нормализация показателей крови (Hb > 100 г/л, гранулоциты > 1,5 х 10 9 /л, тромбоциты > 100 х 10 9 /л) и отсутствие зависимости от гемотрансфузий.

Клинико-гематологическое улучшение – улучшение показателей крови (Hb > 80 г/л, гранулоциты > 1,0 х 10 9 /л, тромбоциты > 20 х 10 9 /л) и отсутствие или уменьшение зависимости от гемотрансфузий.

Течение и прогноз

До использования трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии 25% больных АА умирали в течение 4-ех месяцев от момента диагностики заболевания, а менее половины жили больше года. Трансплантация костного мозга приводит к значительному улучшению прогноза при АА и излечению 80% больных, не получавших трансфузии компонентов крови и 60% больных, которым трансфузии производились. Иммуносупрессивная терапия вызывает полную или частичную ремиссию у половины больных, однако у части из них (15%) развивается рецидив заболевания. Более того, на фоне почти десятилетней полной ремиссии заболевания, у 40% больных имеющийся дефект стволовой клетки может проявиться развитием пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома или острого миелобластного лейкоза.

При диагностике заболевания прогноз во многом зависит от абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Исключительно плохой прогноз у больных с постгепатитной аплазией.

Остро протекающее заболевание, сопровождающиеся некротическими процессами, геморрагическим диатезом, тяжкой формой малокровия, называется панмиелофтиз или аплазия костного мозга, что это такое и каковы причины болезни?

В основе заболевания лежит нарушение гемопоэза, т. е. процесса образования, развития, созревания клеток крови - тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов. При панмилофтизе имеет место замещение кроветворных клеток жировыми; отравление химическими агентами, сильные ионизирующие излучения могут являться причиной аплазии костного мозга, что это такое, каковы методы лечения и диагностики?

Признаками заболевания являются инфекционные осложнения и кровоточивость, вызванные понижением концентрации форменных составляющих крови, при этом отсутствует регенерация крови. Выделяют острое и хроническое течение заболевания, оно может наблюдаться при ангине, сепсисе, туберкулёзе, лучевой и цитостатической болезнях, отравлениях солями тяжёлых металлов, метастазировании в костный мозг.

К симптоматике болезни относят несколько синдромов, выражающихся в анемии (понижении уровня эритроцитов), тромбоцитопении (понижении тромбоцитов) и лимфопении (снижении количества лимфоцитов). У пациентов наблюдаются бледность кожного покрова, быстрая утомляемость, слабость, при небольших нагрузках учащение сердцебиения, одышка, нарушение иммунных реакций из-за лейкопении, что выражается в возникновении инфекционно-воспалительных и гнойно-некротических процессов. Тромбоцитопения провоцирует развитие геморрагического синдрома, выражающегося мелкими и крупными кровоизлияниями разной локализации, не исключаются носовые, кишечные, маточные кровотечения.

Принято считать, что причиной возникновения аплазии костного мозга может стать повышенная чувствительность пациентов к каким-либо лекарственным средствам. Такие реакции человеческого организма непредсказуемы, степень тяжести болезни с дозировкой препарата и длительностью терапии не связана, часто развитие аплазии костного мозга развивается на фоне приёма левомицетина и других антибиотиков.

К физическим факторам развития аплазии костного мозга относят ионизирующее излучение, в основе которого лежат радиоактивный распад и ядерные превращения, химические факторы состоят в воздействии на организм солей тяжёлых металлов, мышьяка.

Заболевание может быть спровоцировано вирусом гепатита, герпеса, ВИЧ, системной красной волчанкой, синдромом Ширена, парвовирусной инфекцией, цитомегаловирусом.

В период беременности аплазия наблюдается очень редко, чаще заболевание может развиться на фоне приёма некоторых медикаментов до беременности, для выздоровления требуется отмена препарата. При этом не исключается прерывание беременности, это даёт возможность применения анаболических стероидов, в случае сохранения беременности материнская смертность составляет 10-15%, зачастую наступает гибель плода.

Если болезнь наблюдается в детском возрасте, можно говорить о её наследственной природе, первые признаки заболевания у детей проявляются в 5-10 лет, пациенты жалуются на головные боли, общую слабость, имеют склонность к простудным заболеваниям.

К диагностическим методам относят гистологическое исследование, используется трепанобиопсия подвздошной кости, назначаются анализы крови, кала, мочи.

Терапевтические методы состоят в приёме кортикостероидов и анаболических гормонов, цитостатиков, используются гемопоэтические факторы роста, контролирующие гемопоэз, иммуносупрессивная терапия.

К самым прогрессивным методам лечения болезни относят трансплантацию костного мозга, но недостатком данного способа является то, что стойкая ремиссия наблюдается лишь у 50% пациентов.

Важнейшим органом в организме человека является костный мозг, который осуществляет гемопоэз, он также входит в систему иммунопоэза, отвечающего за созревание клеток иммунной системы. Основной функцией костного мозга является кроветворение, он участвует в защитных и иммунологических процессах, костеобразовании, минеральном, белковом, промежуточном, жировом, углеводном обменах, метаболизме железа, депонировании аскорбиновой кислоты, холестерина.

При аплазии костного мозга функции органа нарушаются, это ведёт человеческий организм ко многим неблагоприятным последствиям, возникает панцитопенический синдром. Он заключается в полном опустошении костного мозга, данное состояние крайне опасно для жизни пациентов и требует незамедлительной терапии.

Одновременно с признаками нарушения различных звеньев внутриклеточного метаболизма отмечается уменьшение числа размножающихся клеток белого и красного ростков костного мозга. Происходит интерфазная гибель и нарушение процесса деления клеток миелоидного ряда . Причем существенно, что внешнее облучение действует преимущественно на премитотнческие, а поражение инкорпорированными радиоактивными веществами на постмитотические фазы клеточного цикла [Хусар Ю. П., Симовар Ю. А., 1977].

К концу первых суток после облучения число кроветворных клеток резко уменьшается. При этом обращает на себя внимание сокращения клеток красного ростка. В пунктатах костного мозга обнаруживаются только полихроматофильные и оксифильные нормобласты и отсутствуют проэритробласты, базофильные формы и делящиеся клетки . Числа миелокариоцитов уменьшается почти вдвое, резко снижается число незрелых клеток нейтрофильного ряда (до 25%) и лимфоцитов (до 60%).

В то же время ретикулярные клетки и другие гистиоцитарные элементы содержатся в большем количестве, чем обычно. Одновременно с распадом кроветворных клеток в костном мозге выявляются макрофаги с признаками фагоцитоза клеточного детрита.

Основной причиной аплазии кроветворной ткани при острой лучевой болезни является гибель полипотентных вследствие прямого действия ионизирующей радиации. Гибель клеток крови ранних генераций происходит в интерфазе вследствие некробиоза и патологического их деления. При облучении в дозе 100 рад гибнет уже около 63% стволовых клеток, а при облучении в дозе 1000 рад число их уменьшается в 1000 раз [Груздев Г. П., 1970].

В литературе появилось достаточное количество сведений о хромосомных аберрациях клеток костного мозга у людей, случайно подвергшихся внешнему облучению в массивных дозах. Установлено, что наибольшее, число аберраций наблюдается через 22-48 ч после облучения, когда преобладают аберрации хромосомного типа. Количество аберрантных клеток увеличивается в соответствии с увеличением дозы облучения [Пятки» Е. К., Дворецкий Л. И., 1968].
На этом основании предложены критерии биологической дозиметрии [Воробьев А. В. и др, 1973, 1975].

Через 3 сут очаги кроветворения выявляются только в виде отдельных островков, состоящие из немногочисленных зрелых форм гранулоцитов с гиперсегментированными, пикнотичными или распадающимися ядрами, немногих клеток красного ряда и единичных распадающихся мегакариоцитов и большого числа плазматических клеток. В дальнейшем количество миелоидной ткани уменьшается еще больше. На высоте заболевания костный мозг представляет собой отечную жировую ткань, в строме которой видны отдельные клетки или небольшие островки клеточных элементов.

Незначительные участки костномозговой ткани сохраняются вблизи костных балок. Основную массу клеток в этот период составляют плазматические клетки, недифференцированные ретикулярные элементы и отдельные гемоцитобласты. Появляются гигантские уродливой формы нейтрофильные лейкоциты с увеличенным содержанием ДНК в крупных, гиперсегментированных ядрах. По наблюдениям Д.И.Гольдберг с соавт. (1974), после облучения в массивных дозах популяция радиорезистентных ретикулярных клеток может превращаться в гигантские гемогистиобласты, способные дифференцироваться в клетки миелоидного ряда. Это подтверждается наличием в некоторых из таких клеток пероксидазы и фосфолипндов, свойственных, как известно, миелоидным клеткам. Вместе с тем такие гигантские нейтрофилы характеризуются низкой активностью щелочной фосфатазы й пероксидазы, небольшим содержанием гликогена, что свидетельствует о неспособности их обеспечивать свои специфические функции.

Аплазия костного мозга (аплазия кроветворения) – синдромы костномозговой недостаточности, которые характеризуются подавлением функций кроветворения. У пациентов наблюдается дефицит всех видов кровяных клеток: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Первопричина аплазии кроветворения выявляется с помощью лабораторных методов. Способы лечения зависят от болезни, которая вызвала патологию. В международной классификации болезней (МКБ-10) аплазия костного мозга обозначается кодом D61.

Костный мозг – орган кроветворной системы, который содержит как стволовые, так и созревшие клетки крови. Уменьшение количества всех клеток крови из-за приобретенной (часто) или врожденной (редко) аплазии костного мозга называется апластической анемией. Врожденные формы включают анемию Фанкони и синдром Даймонда-Блекфена.

Аплазия костного мозга – состояние, при котором кроветворная функция костного мозга резко подавлена

Ежегодно возникает 0,2-0,3 случая на 100 000 человек. Около 200-300 человек в России страдают аплазией костного мозга. Болезнь опасна для жизни и отражается в измененной картине крови пациентов. Диагноз может затронуть даже здоровых молодых людей.

Если нарушается гемопоэз в костном мозге, могут образовываться дефектные кровяные клетки. Расстройство может затрагивать разные типы клеток (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Симптомы аплазии кроветворной системы возникают потому, что количество клеток уменьшается настолько, что они не могут выполнять свою функцию в достаточной степени.

Классификация

По клиническому течению различают острую (до 1 месяца), подострую (от 1 до 6 месяцев) и хроническую форму (от полугода и дольше) заболевания. По тяжести грануло- и тромбоцитопении выделяют 3 степени:

1. Легкую (тромбоцитов более 20х109/л, гранулоцитов – более 0,5х109/л).
2. Тяжелую (тромбоцитов менее 20х109/л, гранулоцитов – менее 0,5х109/л).
3. Очень тяжелую (тромбоцитов менее 20х109/л, гранулоцитов – менее 0,2х109/л).

Симптомы

Уменьшение концентрации эритроцитов вызывает слабость, усталость, одышку и учащенное сердцебиение, особенно во время физических нагрузок. У пациентов с анемией часто наблюдается бледность кожных покровов.

При аплазии костного мозга иммунная система снижается

Из-за уменьшения количества белых кровяных телец повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям. Поскольку иммунная система организма не может оптимально работать с уменьшенным количеством гранулоцитов, инфекция может привести к фатальным последствиям. Поэтому важно обратиться незамедлительно к врачу в таких ситуациях.

При уменьшенном количестве тромбоцитов нарушается свертывающая система крови. В результате возникают так называемые петехии – очень небольшое точечное кровотечение или кровоподтеки (гематома). Они также могут возникать спонтанно, без предварительной травмы. Даже относительно небольшое кровотечение или микротравма (например, при посещении стоматолога) может привести к летальному исходу.

Причины

По этиологии (причине возникновения) выделяют врожденную и приобретенную аплазию костного мозга.

Врожденная форма:

• Анемия Фанкони.
• Синдром Даймонда-Блекфена.

Приобретенная форма:

• Идиопатическая (>70% случаев).
• Лекарственная (10%): нестероидные противовоспалительные средства, хлорамфеникол, фенилбутазон, золото, пеницилламин, аллопуринол, фенитоин.
• Токсическая (10%).
• Вирусная (5%): особенно парвовирус B19 и вирус Эпштейна-Барр.

Поскольку во многих ситуациях фактор риска не может быть определен, большинство случаев заболевания следует классифицировать как идиопатические – без известной причины. Однако гипоплазия (или аплазия) костного мозга также может возникать как часть аутоиммунного заболевания, такого как системная красная волчанка.

Известно, что ряд цитотоксических препаратов увеличивает риск развития гипоплазии в области костного мозга. Следует отметить, что антиметаболиты вызывают только острую аплазию, тогда как алкилирующие вещества – хроническую.

Опасные осложнения

Гипоплазия, как и аплазия, костного мозга может протекать остро или хронически. Первыми предупредительными признаками могут быть нейтропения и тромбоцитопения. Иногда возникают клинические признаки анемии: усталость, общее чувство слабости, бледность кожи и слизистых оболочек. При хронической форме развиваются инфекции в области рта и шеи. Иногда увеличивается склонность к кровотечениям.

Диагностика

При физикальном осмотре больного определяют частоту пульса, так как при аплазии чаще всего он учащен

Вначале врач собирает анамнез, а затем проводит физический осмотр пациента. При подозрении на аплазию костного мозга назначают следующие обследования:

• Анализ крови.
• Гистологическое исследование.
• Цитогенетическое исследование.

При микроскопическом анализе выявляются «пустоты» в костном мозге. Это означает, что гемопоэтические клетки, которые содержатся у здоровых людей, отсутствуют и частично заменены жировыми клетками у пациентов с аплазией кроветворной системы.

Однако значительное снижение таких клеток также наблюдается при других заболеваниях. Врожденная недостаточность костного мозга или миелодиспластический синдром – распространенные причины гипоплазии кроветворной системы. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить диагноз.

Чтобы исключить лейкоз или миелодиспластический синдром и другие причины, может потребоваться цитогенетическое исследование. Возможные отклонения в количестве, а также в структуре хромосом могут быть обнаружены с помощью этого метода исследования. Приобретенная форма болезни обычно не характеризуется дефектами генетического материала. Выявление изменений в хромосомах, скорее всего, указывает на наличие миелодиспластического синдрома.

Лечение

Если известен фактор, вызывающий анемию – излучение, химические вещества, лекарства, – рекомендуется его устранить. Лечение зависит от тяжести заболевания. Терапия тяжелой и очень тяжелой аплазии кроветворной системы не отличается.

Болезнь была смертельной в XX веке. Сегодня аплазию можно вылечить трансплантацией стволовых клеток. Если донора нет, иммунодепрессанты могут остановить разрушение костного мозга.

При тяжелой и очень тяжелой аплазии костного мозга назначают следующие терапевтические меры:

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Иммунодепрессивная терапия.
• Поддерживающая терапия.

Если имеется донор в семье (например, братья и сестры), пересадку костного мозга следует выполнить как можно скорее. Длительное ожидание перед трансплантацией и большое количество переливаний крови могут ухудшить исходное состояние пациента. Если не найдено подходящего донора, назначается иммунодепрессивная терапия. Предварительное планирование лечения в специализированном центре абсолютно необходимо при аплазии костного мозга.

При аллогенной трансплантации пациент получает стволовые клетки крови от другого человека. Предшественники клеток крови могут принадлежать родственнику или незнакомцу. Аллогенная пересадка незнакомого донора связана с относительно более высокими рисками из-за низкой совместимости тканей.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивное лечение проводится, если нельзя провести трансплантацию

В последние годы назначают комбинацию антитимоцитарного глобулина и циклоспорина. В течение первых 4 дней стационарного лечения антитимоцитарный глобулин вводят через вену. Кроме того, пациенты получают в течение 4 недель глюкокортикоидное средство. Как только у пациента улучшается самочувствие и показатели крови, его можно отпустить домой и давать лекарства в виде таблетки или жидкости.

После иммунодепрессивной терапии у около 30% пациентов возникает рецидив болезни. У около 20% пациентов развивается острый миелоидный лейкоз или пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Если в первые 3-6 месяцев после введения препаратов не наблюдается заметного улучшения состава крови или после успешной терапии апластическая анемия снова рецидивирует, необходима трансплантация стволовых клеток. Повторная иммуносупрессивная терапия, как правило, не проводится.

Поддерживающая терапия

В зависимости от типа лечения (трансплантация костного мозга или применение иммунодепрессивных препаратов) требуется использовать различные поддерживающие меры, которые помогают бороться с побочными эффектами или осложнениями болезни. Иногда назначают симптоматические средства для уменьшения усталости.

Прогноз

Шансы на выздоровление пациента при своевременно начатом лечении достаточно высокие, хотя это опасное для жизни состояние. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток приводит к выздоровлению 80-90% пациентов с гипоплазией в области костного мозга. Пересадка клеток от незнакомого донора также может вылечить пациентов с заболеваниями костного мозга. Однако у многих детей и подростков (около 20-30%) по-прежнему развиваются серьезные, а иногда и фатальные осложнения.

После завершения трансплантации пациенты должны обследоваться не реже одного раза в год у специалиста. Плановые обследования помогают своевременно лечить и предотвращать долгосрочные осложнения.

При возникновении симптомов анемии пациент в обязательном порядке должен обращаться за консультацией квалифицированного специалиста. Категорически запрещено заниматься самолечением, поскольку это может привести к непредсказуемым последствиям. Важно не откладывать визит к врачу и своевременно проходить плановые обследования, чтобы избежать осложнений.